Del 1: introduktion till våra hjärnceller – gliaceller: astrocyter
Här kommer jag att skriva om astrocyter, en typ av gliaceller som är riktiga stjärnor på att upprätthålla barriärer och bevara en gynnsam miljö för neuron i det centrala nervsystemet.
Välkommen till ett inlägg om mina favoritceller, astrocyter!
Först tänkte jag introducera astrocyten och varför dessa blivit allt mer uppmärksammade, sedan om dess många funktioner och sist om hur vi kan känna igen dem i mikroskop med hjälp av markörer. Astrocyter har fått namn efter att de liknar stjärnor (”astrum” på latin). I bild 1 nedanför ses en infärgad astrocyt som illustrerar detta väl.
Introduktion till astrocyter
Historiskt sett har astrocyternas betydelse för hjärnans funktion förbisetts, troligen på grund av att de inte genererar elektriska signaler på samma sätt som neuron och att signaleringen därför inte har varit riktigt förstådd. Med en teknisk metod som utvecklades på 90-talet för att avbilda kalciumsignalering visades det att astrocyter kommunicerar med variationer i kalciumnivåer intracellulärt - som svar på elektriska signaler från neuron.
Med tiden har forskningen visat att astrocyterna har helt oumbärliga funktioner för det centrala nervsystemet och är bidragande i hjärnans funktion, barriär, läkning och utveckling för att nämna några roller.
Kännetecken
Astrocyter utgör 20-40% av våra hjärnceller. Vad som skiljer astrocyterna från andra gliaceller och neuron i utseendet är bland annat fotutskotten som medverkar i blod-hjärnbarriären (schematiskt avbildad i bild 4). Cellerna har även ett stort antal mindre utskott som står i kontakt med andra gliaceller, neuron och synapser. 1
Astrocyter förekommer både i grå och vit hjärnsubstans och har lite olika utseende beroende på vart de återfinns anatomiskt:
Protoplasmiska astrocyter har utskott som skjuter ut åt alla håll och som grenar ut sig i ett allt finare nätverk. Dessa står i nära förbindelse till synapserna i den gråa substansen och även till blodkärl.
Fibrösa astrocyter är mer långsmala och har jämförelsevis mer neurofilament i sin cytoplasma än protoplasmiska astrocyter. Dessa har även kontakt med neuronets ranvierska noder i hjärnans vita substans. Precis som de protoplasmiska astrocyterna har de fotutskott som står i kontakt med blodkärl. 2
Det finns även specialiserade astrocyter som jag kommer ta upp i ett senare inlägg om hjärnans utveckling.
Funktioner
Astrocyterna har många funktioner! Just bildandet av funktionella synapser och hur astrocyterna är involverade i detta har jag lagt lite extra tid på.
Synapsutveckling
I hjärnans utveckling spelar astrocyter en viktig roll för antalet synapser som bildas och deras mognad. Synapser, som jag gick igenom kort i förra avsnittet om neuron, är området där kommunikation sker mellan neuron och andra celler. I anslutning till dessa områden är astrocyter vanligt förekommande för reglering av synapsfunktionen men också själva synapsutvecklingen.
Cellodlingar av enbart neuron har en lägre synaptisk aktivitet än cellodlingar med astrocyter och neuron tillsammans. I experiment där media (vätskan som cellerna odlas i - se bild nedan) flyttas över från en cellodling av enbart astrocyter till en odling av enbart neuroner så blir synapserna mellan neuron fler i antal. Den biokemiska faktor som identifierades - trombospondin (TSP) - avges från astrocyter och har kopplats till synapsutveckling.
Om TSP adderas till en cellkultur med neuron så blir alltså synapserna fler i antal. Däremot så är det inte så enkelt att fler TSP-inducerade synapser leder till mer synaptisk aktivitet!
För att synapserna ska mogna och fungera krävs ytterligare en faktor som avges från astrocyterna – glypikaner som är en typ av protein som är förankrade på utsidan av astrocyternas cellmemebran. Dessa interagerar med de presynaptiska terminalerna på neuronet för att öka synapsens effektivitet.
Glypikaner på astrocyter binder till en receptor på de presynaptiska terminalerna som i sin tur avger neuralt pentraxin (NP1).
När NP1 avges till det postsynaptiska neuronet så ökar också synapsens effektivitet genom att att binda till och öka koncentrationen av en receptor (AMPA) som svarar på en vanlig signalsubstans - glutamat som jag skriver om nedan.
Reglering av miljön i det centrala nervsystemet
Glutamat är en mycket vanligt förekommande signalsubstans som frisläpps från neuron i det centrala nervsystemet. Däremot kan överskott av frisläppt glutamat i synapserna i värsta fall leda till celldöd om nivåerna inte regleras. Det är här astrocyterna kommer in i bilden!
Astrocyter reglerar glutamatnivån genom att transportera in överflödigt glutamat från omgivningen och in i cellen. Ungefär 80% av frisläppt glutamat tas om hand om av astrocyterna, resterande 20% tas upp av det postsynaptiska neuronet.
Det som sedan sker inuti astrocyten är att glutamat omvandlas till glutamin - vilket är ett förstadie i produktionen av flera signalsubstanser som sker inuti neuronet. Så när glutamin frisläpps till omgivningen tas detta upp av neuron som använder detta i bildandet av nya signalsubstanser (glutamat men också GABA) som paketeras i vesiklar inuti cellen. När signalering sker mellan neuron frisätts signalsubstansen i synapsen - och cirkeln är sluten. 3
Blod-hjärnbarriären
Astrocyterna utgör en del av blod-hjärnbarriären (BBB) med fotutskott som täcker nästan all yta på kapillärerna i hjärnan.
BBB är en selektiv, delvis permeabel barriär som reglerar vilka joner och molekyler som kan passera från blodet över till hjärnan och ryggmärgen. Funktionen av detta är att skydda hjärnan mot patogener (till exempel bakterier) och bibehålla en gynnsam miljö för neuron och därmed det centrala nervsystemets normala funktion.
Andra celler är är också involverade som pericyter som sitter mellan fotutskotten och endotelcellerna som utgör kärlväggen. 4
BBB är en mycket komplex och dynamisk struktur så jag nöjer mig med att nämnda astrocyternas betydelse här. Jag kommer skriva ett eget inlägg om BBB i framtiden.
Reaktiva astrocyter och cellspecifika markörer
Har vi en blandad cellkultur är det viktigt att veta vad det är vi faktiskt ser i mikroskopet. Infärgning med hjälp av antikroppar och märkämnen, immunohistokemi, är en väletablerad metod för att att visualisera olika protein och strukturer som är specifika för just den celltypen vi vill identifiera. Ibland kombineras flera markörer samtidigt för att få mer information. Jag kommer inte gå in på själva tekniken men däremot visa ett exempel för hur just astrocyter kan identifieras i olika stadier.
En av de vanligaste markörerna för astrocyter är GFAP (glial fibrillary acidic protein). GFAP är en typ av intermediära filament som utgör en del av cytoskelettet och är specifikt för astrocyter.
Vid en skada i det centrala nervsystemet uttrycker astrocyter mer GFAP i sitt reaktiva stadie som ett svar på trauma, stroke eller neurodegenerativ sjukdom och kan därför också vara av nytta som markör om man är intresserad av att studera detta. Skador i det centrala nervsystemet gör att angränsande astrocyter blir reaktiva som svar på akut cellulär stress. För att begränsa vävadsskadan bildar astrocyter med tiden ärrvävnad som kan påverka både sjukdomsförlopp och återhämtning. 5
Sammanfattande ord
..Detta var inte lätt!
Det är svårt att göra en så mångfacetterad cell rättvisa i ett så kort inlägg. Bara i de rubriker jag har använt mig av - “Synapsutveckling”, “Reglering av miljön i det centrala nervsystemet”, “Blod-hjärnbarriären” så tycker jag det märks att det är en cell med många betydelsefulla funktioner. Det finns hur mycket som helst att läsa, jag lade kanske mest vikt vid synapserna eftersom det är vad jag behövde lära mig mest om just nu.
I nästa inlägg tar jag mig an oligodendrocyter, en annan typ av gliacell i det centrala nervsystemet. Källorna jag använt är listade längst bak i detta inlägg.
Källor:
Luo, L. (2020). Principles of Neurobiology (2nd ed.). Garland Science. https://doi.org/10.1201/9781003053972
Zhou B, Zuo YX, Jiang RT. Astrocyte morphology: Diversity, plasticity, and role in neurological diseases. CNS Neurosci Ther. 2019 Jun;25(6):665-673. doi: 10.1111/cns.13123. Epub 2019 Mar 30. PMID: 30929313; PMCID: PMC6515705.
Sofroniew, M.V., Vinters, H.V. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol 119, 7–35 (2010). https://doi.org/10.1007/s00401-009-0619-8
Mahmoud S, Gharagozloo M, Simard C, Gris D. Astrocytes Maintain Glutamate Homeostasis in the CNS by Controlling the Balance between Glutamate Uptake and Release. Cells. 2019; 8(2):184. https://doi.org/10.3390/cells8020184
Layla Burn, Nicholas Gutowski, Jacqueline Whatmore, Georgios Giamas, Md Zahidul Islam Pranjol. The role of astrocytes in brain metastasis at the interface of circulating tumour cells and the blood brain barrier. Front. Biosci. (Landmark Ed) 2021, 26(9), 590–601. https://doi.org/10.52586/4969
Elly M Hol, Milos Pekny, Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and the astrocyte intermediate filament system in diseases of the central nervous system, Current Opinion in Cell Biology, Volume 32, 2015, Pages 121-130, ISSN 0955-0674, https://doi.org/10.1016/j.ceb.2015.02.004
Bildkällor:
Bild 1: Wikimedia commons. By GerryShaw - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=29369565
Bild 2: Verkhratsky, A., Parpura, V., Li, B., Scuderi, C. (2021). Astrocytes: The Housekeepers and Guardians of the CNS. In: Li, B., Parpura, V., Verkhratsky, A., Scuderi, C. (eds) Astrocytes in Psychiatric Disorders. Advances in Neurobiology, vol 26. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-77375-5_2
Bild 3: Natarajan SK, Venneti S. Glutamine Metabolism in Brain Tumors. Cancers. 2019; 11(11):1628. https://doi.org/10.3390/cancers11111628
Bild 4: Layla Burn, Nicholas Gutowski, Jacqueline Whatmore, Georgios Giamas, Md Zahidul Islam Pranjol. The role of astrocytes in brain metastasis at the interface of circulating tumour cells and the blood brain barrier. Front. Biosci. (Landmark Ed) 2021, 26(9), 590–601. https://doi.org/10.52586/4969
Bild 5: Elly M Hol, Milos Pekny, Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and the astrocyte intermediate filament system in diseases of the central nervous system, Current Opinion in Cell Biology, Volume 32, 2015, Pages 121-130, ISSN 0955-0674, https://doi.org/10.1016/j.ceb.2015.02.004
.